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藥品在生產(chǎn)制造過程中需要使用各種工藝氣體，與產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸面直接接觸，有可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量。筆者結(jié)合[敏感詞]局及各省局GMP和飛檢等發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)進(jìn)行思考分析，梳理了GMP符合性檢查中工藝用氣實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。
一、GMP－工藝用氣概述
工藝用氣是藥品生產(chǎn)制造過程中不可缺失的組成部分。藥品生產(chǎn)過程中使用的“工藝用氣”，又稱制藥用氣，藥品在生產(chǎn)制造過程中需要使用各種氣體，按照其用途一般藥企可分為兩類進(jìn)行管理，分別為工藝用氣和儀表用氣。工藝用氣和儀表用氣的設(shè)置常采取的是合建1個(gè)空氣站的方式，然后分支接管路，以[敏感詞]用氣壓力為準(zhǔn)合理調(diào)控系統(tǒng)的供氣壓力，在終端過濾器前增設(shè)減壓閥，利用該裝置滿足較低用氣點(diǎn)的壓力需求。儀表用氣檢查要點(diǎn)和不符合項(xiàng)可參照工藝用氣。工藝氣體與產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸面直接接觸，有可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量。工藝氣體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是由用戶根據(jù)其具體用途和使用環(huán)境而決定的，如當(dāng)工藝用氣體與產(chǎn)品接觸時(shí)，應(yīng)充分評估其對產(chǎn)品的潛在影響，藥品生產(chǎn)過程涉及的工藝用氣體有壓縮空氣、氮?dú)猓∟2）、氧氣（O2）、二氧化碳（CO2）等，以壓縮空氣為最常見，本文以壓縮空氣為例，對其質(zhì)量控制技術(shù)要求進(jìn)行重點(diǎn)介紹。
藥企應(yīng)當(dāng)對使用的壓縮空氣進(jìn)行定期進(jìn)行檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝要求確定合理的等級。一般情況下，與藥品直接接觸的壓縮空氣應(yīng)當(dāng)檢驗(yàn)水分（濕度）、油分、懸浮粒子和微生物；作為儀表用氣的壓縮空氣應(yīng)當(dāng)結(jié)合其對產(chǎn)品及環(huán)境的影響程度進(jìn)行評估或進(jìn)行必要的檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目建議應(yīng)包含懸浮粒子和微生物。
1. 水分（濕度）等級
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等級 |
壓力露點(diǎn)℃ |
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0 |
由設(shè)備使用者或制造商制定的比等級1更高的要求 |
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1 |
≤-70 |
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2 |
≤-40 |
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3 |
≤-20 |
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4 |
≤+3 |
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5 |
≤+7 |
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6 |
≤+10 |
2. 油分等級
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等級 |
總含油量（液態(tài)油、懸浮油、油蒸氣）mg/m3 |
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0 |
由設(shè)備使用者或制造商制定的比等級1更高的要求 |
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1 |
≤0.01 |
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2 |
≤0.1 |
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3 |
≤1 |
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4 |
≤5 |
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注：總含油量是在空氣溫度20℃、空氣壓力0.1MPa[敏感詞]壓力、相對濕度0的狀態(tài)下的值。 |
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3. 懸浮粒子
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潔凈度級別 |
懸浮粒子[敏感詞]允許數(shù)/立方米 |
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靜態(tài) |
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≥0.5μm |
≥5.0μm |
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A級 |
3520 |
20 |
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B級 |
3520 |
29 |
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C級 |
352000 |
2900 |
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D級 |
3520000 |
29000 |
4. 微生物等級
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潔凈度級別 |
浮游菌cfu/m3 |
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A級 |
<1 |
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B級 |
10 |
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C級 |
100 |
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D級 |
200 |
二、GMP檢查中常見工藝用氣不符合項(xiàng)
匯總分析[敏感詞]局和各地方局GMP符合性檢查、飛行檢查等檢查中關(guān)于工藝用氣的不符合項(xiàng)，可以看出關(guān)于工藝用氣的不符合項(xiàng)主要集中在幾個(gè)方面：1) 系統(tǒng)安裝設(shè)計(jì)：如壓縮空氣未設(shè)置符合要求的除水除油過濾器；在無菌潔凈室使用過程中未安裝0.22um的除菌過濾器。2) 日常監(jiān)測：如未對工藝用氣進(jìn)行定期監(jiān)測和記錄。3) 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性：如壓縮空氣系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告未對微生物情況進(jìn)行趨勢分析。4) 維護(hù)保養(yǎng)：如未按文件規(guī)定各級過濾器（如除油過濾器）等更換周期。5) 外購用氣：如未對供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)并無檢驗(yàn)報(bào)告書。6) 取樣點(diǎn)：如工藝用氣取樣點(diǎn)選擇不合理，不具有代表性。7) 計(jì)量校驗(yàn)：如工藝用氣使用點(diǎn)壓力表未校準(zhǔn)。8) 管道標(biāo)識：如管路內(nèi)容物名稱、流向無標(biāo)識。
三、工藝用氣檢查要點(diǎn)
本文梳理了GMP實(shí)施中自檢自查的檢查項(xiàng)目（示例），分享給大家，建議企業(yè)根據(jù)GMP條款及企業(yè)實(shí)際情況制定企業(yè)的自查方案，深入排查自身風(fēng)險(xiǎn)隱患，認(rèn)真開展質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評估，嚴(yán)格履行質(zhì)量安全主體責(zé)任。對于已發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)隱患，企業(yè)要采取有效的糾正預(yù)防控制措施。對于發(fā)現(xiàn)的重大風(fēng)險(xiǎn)隱患應(yīng)立即采取控制措施，并及時(shí)報(bào)告相關(guān)監(jiān)管部門，確保自查工作取得實(shí)效。
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檢查項(xiàng)目（示例） |
合格 |
不合格 |
不適用 |
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1.文件 |
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1.1 查閱氧氣、二氧化碳、氮?dú)獾荣徺I氣體的供氣生產(chǎn)廠家是否列入合格供方目錄并進(jìn)行管理； |
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1.2 查閱壓縮空氣系統(tǒng)的有關(guān)說明書、技術(shù)文件等檔案資料； |
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1.3 查閱壓縮空氣系統(tǒng)的輸送管道的設(shè)計(jì)圖紙、制備流程圖、監(jiān)控系統(tǒng)； |
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1.4 查企業(yè)壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告，以證明能夠滿足產(chǎn)品和生產(chǎn)的需要，并保存相關(guān)驗(yàn)證記錄； |
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1.5 查閱壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃、方案、報(bào)告以及再確認(rèn)等相關(guān)技術(shù)資料； |
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1.6 查閱人員花名冊，工藝用氣人員、檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)記錄； |
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1.7 查閱工藝用氣管理文件，明確有關(guān)工藝用氣的種類、用途、使用過程以及儲存的規(guī)定； |
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1.8 查閱壓縮空氣系統(tǒng)管理規(guī)定中有關(guān)設(shè)備操作規(guī)程、設(shè)備日常維護(hù)規(guī)定等，并抽查記錄； |
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1.9 查閱工藝用氣系統(tǒng)計(jì)量器具的檢定、校準(zhǔn)或測試證書； |
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1.10 查閱工藝用氣系統(tǒng)管道清洗消毒管理文件、消毒方法和頻次應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，查閱相關(guān)驗(yàn)證記錄； |
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1.11 查閱檢驗(yàn)用試劑配制規(guī)定、記錄； |
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1.12 查閱工藝用氣的檢驗(yàn)規(guī)程，工藝用氣檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行版藥典等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。抽查工藝用氣的日常檢驗(yàn)記錄、檢驗(yàn)周期經(jīng)過驗(yàn)證的記錄； |
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1.13 查閱工藝用氣采樣點(diǎn)分布圖； |
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1.14 查閱工藝用氣有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)收集情況。 |
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2.驗(yàn)證文件 |
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2.1 驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容是否完整、驗(yàn)證報(bào)告中是否有偏差？是否有不合格項(xiàng)？若有，查看相關(guān)的調(diào)查處理記錄和報(bào)告。 |
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3.環(huán)境 |
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3.1 工藝用氣間的操作環(huán)境是否整潔、干凈、無積水？ |
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3.2 工藝用氣設(shè)備、儲罐等外觀是否整潔、干凈、無污跡、銹跡？ |
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4.取樣及日常監(jiān)測 |
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4.1 儲罐、各使用點(diǎn)是否有取樣口？ |
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4.2 企業(yè)是否按規(guī)定進(jìn)行日常監(jiān)測，查看監(jiān)測周期和項(xiàng)目是否與文件相符？監(jiān)測是否有記錄？ |
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4.3 操作人員是否按規(guī)定定期進(jìn)行定期維保？查看維保周期和項(xiàng)目是否與文件相符？維保是否有記錄？ |
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4.4 工藝用氣系統(tǒng)是否有偏差糾偏記錄？ |
四、GMP—工藝用氣法規(guī)要點(diǎn)
1．《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。其中（四）物料的留樣提到工藝用氣條款摘錄如下：
除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短。
第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。
當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。回顧分析應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：
（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)。
2．GMP(2010年修訂)附錄《無菌藥品》第四十二條進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體(如壓縮空氣、氮?dú)猓话扇夹詺怏w)均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。
第七十條熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
(一)在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時(shí)間-溫度曲線。
采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對照。
(二)可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。
(三)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。
(四)應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)(液體或氣體)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。
3．GMP(2010年修訂)附錄《原料藥》第四十七條菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：(一)在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體，應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料(培養(yǎng)基、緩沖液)使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。
4．GMP(2010年修訂)附錄《醫(yī)用氧》本附錄中所述醫(yī)用氧是指空氣經(jīng)低溫分離制備的液態(tài)氧、氣態(tài)氧。適用于醫(yī)用氧工業(yè)化生產(chǎn)過程，不包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部醫(yī)用氧的處置。其他醫(yī)用氣體的工業(yè)生產(chǎn)要求參照本附錄執(zhí)行。
參考文獻(xiàn)
[1] NMPA官網(wǎng)及各省藥品監(jiān)督管理局、藥典、GMP指南等