.jpg "新聞中心")
藥品在生產制造過程中需要使用各種工藝氣體，與產品或產品接觸面直接接觸，有可能會影響產品質量。筆者結合[敏感詞]局及各省局GMP和飛檢等發現的不合格項進行思考分析，梳理了GMP符合性檢查中工藝用氣實施要點，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。
一、GMP－工藝用氣概述
工藝用氣是藥品生產制造過程中不可缺失的組成部分。藥品生產過程中使用的“工藝用氣”，又稱制藥用氣，藥品在生產制造過程中需要使用各種氣體，按照其用途一般藥企可分為兩類進行管理，分別為工藝用氣和儀表用氣。工藝用氣和儀表用氣的設置常采取的是合建1個空氣站的方式，然后分支接管路，以[敏感詞]用氣壓力為準合理調控系統的供氣壓力，在終端過濾器前增設減壓閥，利用該裝置滿足較低用氣點的壓力需求。儀表用氣檢查要點和不符合項可參照工藝用氣。工藝氣體與產品或產品接觸面直接接觸，有可能會影響產品質量。工藝氣體的質量標準是由用戶根據其具體用途和使用環境而決定的，如當工藝用氣體與產品接觸時，應充分評估其對產品的潛在影響，藥品生產過程涉及的工藝用氣體有壓縮空氣、氮氣（N2）、氧氣（O2）、二氧化碳（CO2）等，以壓縮空氣為最常見，本文以壓縮空氣為例，對其質量控制技術要求進行重點介紹。
藥企應當對使用的壓縮空氣進行定期進行檢驗，以確認其是否滿足產品質量要求。企業應當根據產品質量和工藝要求確定合理的等級。一般情況下，與藥品直接接觸的壓縮空氣應當檢驗水分（濕度）、油分、懸浮粒子和微生物；作為儀表用氣的壓縮空氣應當結合其對產品及環境的影響程度進行評估或進行必要的檢驗，檢驗項目建議應包含懸浮粒子和微生物。
1. 水分（濕度）等級
|
等級 |
壓力露點℃ |
|
0 |
由設備使用者或制造商制定的比等級1更高的要求 |
|
1 |
≤-70 |
|
2 |
≤-40 |
|
3 |
≤-20 |
|
4 |
≤+3 |
|
5 |
≤+7 |
|
6 |
≤+10 |
2. 油分等級
|
等級 |
總含油量（液態油、懸浮油、油蒸氣）mg/m3 |
|
0 |
由設備使用者或制造商制定的比等級1更高的要求 |
|
1 |
≤0.01 |
|
2 |
≤0.1 |
|
3 |
≤1 |
|
4 |
≤5 |
|
注：總含油量是在空氣溫度20℃、空氣壓力0.1MPa[敏感詞]壓力、相對濕度0的狀態下的值。 |
|
3. 懸浮粒子
|
潔凈度級別 |
懸浮粒子[敏感詞]允許數/立方米 |
|
|
靜態 |
||
|
≥0.5μm |
≥5.0μm |
|
|
A級 |
3520 |
20 |
|
B級 |
3520 |
29 |
|
C級 |
352000 |
2900 |
|
D級 |
3520000 |
29000 |
4. 微生物等級
|
潔凈度級別 |
浮游菌cfu/m3 |
|
A級 |
<1 |
|
B級 |
10 |
|
C級 |
100 |
|
D級 |
200 |
二、GMP檢查中常見工藝用氣不符合項
匯總分析[敏感詞]局和各地方局GMP符合性檢查、飛行檢查等檢查中關于工藝用氣的不符合項，可以看出關于工藝用氣的不符合項主要集中在幾個方面：1) 系統安裝設計：如壓縮空氣未設置符合要求的除水除油過濾器；在無菌潔凈室使用過程中未安裝0.22um的除菌過濾器。2) 日常監測：如未對工藝用氣進行定期監測和記錄。3) 法規標準符合性：如壓縮空氣系統年度質量回顧分析報告未對微生物情況進行趨勢分析。4) 維護保養：如未按文件規定各級過濾器（如除油過濾器）等更換周期。5) 外購用氣：如未對供應商進行審計并無檢驗報告書。6) 取樣點：如工藝用氣取樣點選擇不合理，不具有代表性。7) 計量校驗：如工藝用氣使用點壓力表未校準。8) 管道標識：如管路內容物名稱、流向無標識。
三、工藝用氣檢查要點
本文梳理了GMP實施中自檢自查的檢查項目（示例），分享給大家，建議企業根據GMP條款及企業實際情況制定企業的自查方案，深入排查自身風險隱患，認真開展質量安全風險評估，嚴格履行質量安全主體責任。對于已發現的風險隱患，企業要采取有效的糾正預防控制措施。對于發現的重大風險隱患應立即采取控制措施，并及時報告相關監管部門，確保自查工作取得實效。
|
檢查項目（示例） |
合格 |
不合格 |
不適用 |
|
1.文件 |
|||
|
1.1 查閱氧氣、二氧化碳、氮氣等購買氣體的供氣生產廠家是否列入合格供方目錄并進行管理； |
|||
|
1.2 查閱壓縮空氣系統的有關說明書、技術文件等檔案資料； |
|||
|
1.3 查閱壓縮空氣系統的輸送管道的設計圖紙、制備流程圖、監控系統； |
|||
|
1.4 查企業壓縮空氣系統驗證報告，以證明能夠滿足產品和生產的需要，并保存相關驗證記錄； |
|||
|
1.5 查閱壓縮空氣系統驗證計劃、方案、報告以及再確認等相關技術資料； |
|||
|
1.6 查閱人員花名冊，工藝用氣人員、檢驗人員的培訓記錄； |
|||
|
1.7 查閱工藝用氣管理文件，明確有關工藝用氣的種類、用途、使用過程以及儲存的規定； |
|||
|
1.8 查閱壓縮空氣系統管理規定中有關設備操作規程、設備日常維護規定等，并抽查記錄； |
|||
|
1.9 查閱工藝用氣系統計量器具的檢定、校準或測試證書； |
|||
|
1.10 查閱工藝用氣系統管道清洗消毒管理文件、消毒方法和頻次應當經過驗證，查閱相關驗證記錄； |
|||
|
1.11 查閱檢驗用試劑配制規定、記錄； |
|||
|
1.12 查閱工藝用氣的檢驗規程，工藝用氣檢驗項目和方法應當符合現行版藥典等相關標準的要求。抽查工藝用氣的日常檢驗記錄、檢驗周期經過驗證的記錄； |
|||
|
1.13 查閱工藝用氣采樣點分布圖； |
|||
|
1.14 查閱工藝用氣有關的法規文件、技術標準收集情況。 |
|||
|
2.驗證文件 |
|||
|
2.1 驗證報告內容是否完整、驗證報告中是否有偏差？是否有不合格項？若有，查看相關的調查處理記錄和報告。 |
|||
|
3.環境 |
|||
|
3.1 工藝用氣間的操作環境是否整潔、干凈、無積水？ |
|||
|
3.2 工藝用氣設備、儲罐等外觀是否整潔、干凈、無污跡、銹跡？ |
|||
|
4.取樣及日常監測 |
|||
|
4.1 儲罐、各使用點是否有取樣口？ |
|||
|
4.2 企業是否按規定進行日常監測，查看監測周期和項目是否與文件相符？監測是否有記錄？ |
|||
|
4.3 操作人員是否按規定定期進行定期維保？查看維保周期和項目是否與文件相符？維保是否有記錄？ |
|||
|
4.4 工藝用氣系統是否有偏差糾偏記錄？ |
四、GMP—工藝用氣法規要點
1．《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）第二百二十五條企業按規定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩定性考察的樣品不屬于留樣。其中（四）物料的留樣提到工藝用氣條款摘錄如下：
除穩定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應縮短。
第二百六十六條應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。
當有合理的科學依據時，可按照產品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬斢袌蟾妗Ｆ髽I至少應當對下列情形進行回顧分析：
（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態。
2．GMP(2010年修訂)附錄《無菌藥品》第四十二條進入無菌生產區的生產用氣體(如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體)均應經過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。
第七十條熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：
(一)在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。
采用自控和監測系統的，應當經過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障，并有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。
(二)可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但不得替代物理測試。
(三)應當監測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。
(四)應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質(液體或氣體)應當經過滅菌或除菌處理。
3．GMP(2010年修訂)附錄《原料藥》第四十七條菌種培養或發酵：(一)在無菌操作條件下添加細胞基質、培養基、緩沖液和氣體，應當采用密閉或封閉系統。初始容器接種、轉種或加料(培養基、緩沖液)使用敞口容器操作的，應當有控制措施避免污染。
4．GMP(2010年修訂)附錄《醫用氧》本附錄中所述醫用氧是指空氣經低溫分離制備的液態氧、氣態氧。適用于醫用氧工業化生產過程，不包括醫療機構內部醫用氧的處置。其他醫用氣體的工業生產要求參照本附錄執行。
參考文獻
[1] NMPA官網及各省藥品監督管理局、藥典、GMP指南等